先天性梅毒治疗以药物治疗为主。如母亲梅毒血清学检查阳性，下列情况应对新生儿进行全面检查和考虑治疗：①母亲未治疗；②母亲用非青霉素类药物治疗（如红霉素）；③母亲在分娩前1个月内进行治疗；④母亲虽经治疗，但随访RPR滴度下降未达4倍以上，或未复查RPR；⑤母亲治疗情况不清。此外，对新生儿不明原因的皮疹、水疱、肝脾肿大、淋巴结肿大、黄疸、骨骼损害等，需考虑进行梅毒血清学检查和治疗。有症状患儿普鲁卡因青霉素或水剂青霉素5万U/（kg·次），年龄≤1周，ql2h；8～30天，q8h；＞30天，q6h。疗程10～14天。或苄星青霉素G, 5万U/kg,每周1次，连续2次。普鲁卡因青霉素或水剂青霉素对神经梅毒有效，而苯唑青霉素无效；神经梅毒治疗剂量相同，多数学者推荐治疗14天。无症状的患儿当母亲未治疗，或未正规治疗，或治疗无效，或未随访RPR时，新生儿均要接受治疗，此外对母亲在分娩前1个月内治疗的新生儿也应治疗。普鲁卡因青霉素或水剂青霉素每次5万U/(kg.d)，疗程10～14天。