十二指肠溃疡的原因有很多，最主要的原因为幽门螺杆菌感染和非甾体抗炎药应用。幽门螺杆菌（Hp）感染大量研究表明，幽门螺杆菌感染是引起十二指肠溃疡的重要因素。如果经常和携带幽门螺杆菌的人一起吃饭、生活，就可能感染幽门螺杆菌。非甾体抗炎药长期使用阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、罗非昔布等非甾体抗炎药，可能会诱发十二指肠溃疡。遗传因素遗传对本病的发生也起着比较重要的作用。如果家族中有人患有十二指肠溃疡，那么家族其他成员的发病率比一般人群高。其他因素长期的生活或饮食不规律、心理压力大、精神紧张、吸烟或喝酒等，也会引起十二指肠溃疡。