大多数单纯性甲状腺肿病人没有明显的病因，部分病人的发病可能与下列因素有关：碘缺乏碘是合成甲状腺激素的必需元素，碘元素不足，机体不能合成足够的甲状腺激素，反馈刺激垂体TSH升高，升高的TSH促使甲状腺增生，引起甲状腺肿。酶缺陷甲状腺激素合成过程中需要某些酶，如碘化物运输酶、去卤化酶、过氧化物酶、碘酪氨酸耦联酶，如果这些酶先天性缺陷或获得性缺陷可引起单纯性甲状腺肿。药物碘化物、氟化物、锂盐、氨基比林、氨鲁米特、磺胺类、保泰松、胺碘酮、磺胺丁脲、甲巯咪唑、丙基硫氧嘧啶等药物可引起单纯性甲状腺肿。这些药物通过不同的机制，干扰或抑制甲状腺激素合成过程中的各个环节，最终影响甲状腺激素合成，反馈引起TSH升高，导致甲状腺肿。吸烟吸烟可引起单纯性甲状腺肿，烟中含有硫氰酸盐，可导致甲状腺肿大，吸烟者血清甲状腺球蛋白水平要高于非吸烟者。遗传因素研究发现单纯性甲状腺肿的遗传易感性占82%，18%归因于环境因素。目前发现与散发性甲状腺肿发病有关的遗传因素有14q、多结节性甲状腺肿基因-1、3q26、Xp22、甲状腺球蛋白基因等。流行病学资料表明，甲状腺肿常有家族聚集性。其他疾病皮质醇增多症、肢端肥大症及终末期肾脏疾病病人可发生单纯性甲状腺肿。