营养性巨幼细胞性贫血是叶酸和（或）维生素B12缺乏所致。以下原因常导致叶酸和（或）维生素B12缺乏。叶酸缺乏摄入不足食物加工不当，如烹调时间过长或温度过高，会破坏食物中的叶酸。叶酸主要来源于绿色蔬菜、水果和豆类食物。严重挑食，也可能导致体内叶酸缺乏。需要量增加慢性反复溶血、白血病、肿瘤、甲状腺功能亢进，以及慢性肾衰竭长期用血液透析治疗的患者，叶酸的需要量会增加。孕妇、儿童及青少年，对叶酸、维生素B12的需要量也增加，如不及时添加易造成缺乏。吸收障碍腹泻、小肠炎症、肿瘤、手术及某些药物（抗癫痫药物、柳氮磺吡啶、乙醇等），均可影响叶酸的吸收。利用障碍抗核苷酸合成药物，如氨甲蝶呤、甲氧苄啶、氨苯蝶啶等，均可干扰叶酸的利用。排出增加血液透析、酗酒可增加叶酸排出，导致体内叶酸缺乏。维生素B12缺乏摄入不足维生素B12仅来源于动物性食物，长期素食，会导致维生素B12缺乏。吸收障碍这是维生素B12缺乏最常见的原因，多见于：恶性贫血、胃切除、胃黏膜萎缩。肠道有寄生虫（如阔节裂头绦虫），或肠道细菌大量繁殖也会消耗维生素B12。药物影响（如对氨基水杨酸、新霉素、二甲双胍、秋水仙碱和苯乙双胍等）。利用障碍先天性转钴蛋白Ⅱ缺乏，或者接触某些麻醉药物，均可影响机体利用维生素B12。